在2011年,多种癌症的科研和实践都取得了巨大进步,Medscape评论员们挑选了2011年肿瘤学的10大突破事件,下面将一一展示。1.恶性黑色素瘤前所未有的进展在2011年,2个研究和2个药物批准带
[摘要] 目的:通过分析口腔黏膜原发性黑色素瘤颈淋巴清扫术后标本中淋巴结转移情况,探索口腔黏膜恶黑的颈淋巴转移区域特点,为颈清术式的选择及标本的规范处理提供指导。方法:收集整理1999年8月到2009
紫杉类药物(Taxanes)在化学结构和作用机制上代表着一类新的细胞毒药物[1]。1971年由Wall等确定了这种从短叶红豆杉(又称太平洋紫杉)树皮中提取分离出来的物质是一种二萜类化合物(分子式C47H51O14)。其作用靶点是微管蛋白,通过抑制细胞内微管系统的解聚,使细胞分裂不能正常进行。表现为促进微管蛋白聚合、形成稳定的微管,在生理性刺激不能使之作用下的微管解聚,从而抑制纺垂体和纺锤丝的形成,达到抗有丝分裂的目的。暴露于这些药物的肿瘤细胞被阻滞于G2/M期,最后发生凋亡。作为一类天然的抗肿瘤药物,它的抗瘤谱广、对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用,是一种非常有前途的抗癌药物。紫杉醇(paclitaxel商品名泰素taxol)是最早获得并应用于临床的紫杉类药物。现已经获得了紫杉醇的半合成衍生物第二代紫杉醇类抗癌新药多西紫杉醇或紫杉特尔(docetaxel商品名泰索帝taxotere ),其在敏感细胞中抑制微管解聚作用为泰素的2倍,对癌细胞的杀伤作用为紫杉醇的1.3-2倍。紫杉醇最初于二十世纪八十年代用于临床治疗复发性或抗铂类药物的晚期卵巢癌,效果显著,单药有效率为24-30%,联合铂类可达40%。同时发现其对乳腺癌及非小细胞性肺癌也具有较高的疗效,尤其对阿霉素耐药者仍有效,因此越来越受到人们的青睐。1998年以来,美国食品及药品管理局(FDA)陆续推荐紫杉醇作为晚期卵巢癌、乳腺癌及非小细胞性肺癌的一线化疗药物。目前,随着这类药物被广泛应用于临床抗肿瘤治疗中,一些行之有效的头颈癌(HNC)治疗方案已被多个临床中心应用并证实疗效较佳,现将这方面的研究进展综述如下。1单药治疗紫杉醇单药对头颈鳞癌具有抗肿瘤活性,单药剂量175-250㎎/㎡,每三周一次,通过3小时或24小时给药方案的缓解率为20-40%[2]。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的一项二期随机对比实验结果显示:对于复发、转移性头颈癌,上述方案与标准剂量氨甲喋呤(MTX)的缓解率相当,故不推荐紫杉类单药治疗。2双药联合方案2.1联合铂类化合物 几项临床I/II期试验中,紫杉醇加顺铂治疗复发、转移性头颈癌的缓解率高达32-77%[3]。CDDP先期给药灌注0.5-1小时,主要的不良反应是神经感觉和神经肌肉运动的改变,血液毒性可接受。应用粒细胞生长刺激因子(G-CSF)后,剂量可以加大。而联合卡铂的方案缓解率在13-42%之间[4]。Docetaxel联合铂类治疗复发、转移性头颈癌的缓解率42-73%,与paclitaxel联合铂类相当。2.2联合5-氟尿嘧啶(5-FU) Constenla等[5]的一项二期研究报告了36例不可手术的晚期(26人)或复发(10人)头颈癌患者接受了本方案治疗。Paclitaxel 60㎎/㎡灌注1小时+5-FU 1800㎎/㎡+甲酰四氢叶酸500㎎/㎡。一例发生3级中性粒细胞减少症,非血液毒性包括温和的粘膜炎、腹泻和呕吐以及静脉炎。复发转移病人的缓解率40%(4/10),局部晚期病人的缓解率为50%(11/22)。作者认为这个联合方案的毒性较小,但对于局部晚期的完全缓解率仅18%感到失望。同样docetaxel联合5-FU的缓解率也不是很令人满意。Fillipi 等[6]应用docetaxel 75㎎/㎡ (第1天)+5-FU1000㎎/㎡/d 从第一天开始连续用3或5天, 四周为一周期,治疗44例头颈癌,在其中的先前未化疗者的缓解率仅34%,且由于中性粒细胞减少性发热和粘膜炎,5-FU的剂量不得不减至750㎎/㎡。2.3联合氨甲喋呤(MTX )一项研究报告了MTX+paclitaxel 24小时灌注的缓解率仅10%,且MTX的剂量不能超过135㎎/㎡,否则即使应用G-CSF也要发生中性粒细胞减少性发热 [7]。可见,此方案临床应用价值不大。2.4 联合吉西他宾(gemcitabine) 在一项44例复发、转移性HNC参加的II期试验中[8],总缓解率41%,其中CR11%。给药方法:第1天paclitaxel 200㎎/㎡灌注3个小时+第1、8天gemcitabine 1000㎎/㎡静脉滴注30分钟,每3周为一周期。3-4级毒性包括中性粒细胞减少症21%,血小板减少症、感染、贫血及流感样症状(5%),周围神经病(2%)。2.5联合长春瑞宾(Vinorelbine) 一项临床二期研究的初步结果表明[9],docetaxel 80㎎/㎡+Vinorelbine 20㎎/㎡ ,17天为一个周期,治疗经治性HNC是可行的,在27个可评估病人中的缓解率是44%。毒性反应包括3-4级中性粒细胞减少症、感染和粘膜炎。3 多药联合方案3.1联合铂类+ 5-氟尿嘧啶这是目前研究报道最多的一种方案。采用该方案治疗42例头颈癌[10],具体给药方法:第1天paclitaxel 175㎎/㎡ +CDDP 100㎎/㎡ ,第1至5天5-FU 500㎎/㎡/d 口服,21天为一周期。总缓解率85%,小部分病人有3-4级中性粒细胞减少症、腹泻、粘膜炎和肌痛。其他采用该方案的临床研究,各种药物剂量略有不同,但有疗效相近。3.2联合铂类+异环磷酰胺(Ifosfamide) 一项I/II期研究对52例复发转移性HNSCC应用了这个联合方案[11]。给药方法:第1天paclitaxel 175㎎/㎡ +CDDP 60㎎/㎡,第1至3天IFO 1.0g/㎡ ,3-4周为一个周期。总缓解率58%,其中CR17%。主要不良反应是中性粒细胞减少症、周围性神经病以及疲劳乏力等。3.3近几年来,上海第二医科大学附属第九人民医院在基础研究方面率先证实了紫杉醇能抑制腺样囊性癌细胞系(ACC-2)的增殖,并诱导其凋亡 [12]。临床上,对于一些晚期的、不可手术性及化疗抵抗性口腔癌采用了以紫杉醇联合铂类为主,并根据药敏实验外加平阳霉素或VM26等药物的方案,取得了良好的效果,远期疗效及有关的研究正在进行中。我们感觉到由于紫杉类药物价格昂贵,限制了其临床广泛应用。4紫杉醇诱导或同期化/放疗治疗头颈癌 传统的诱导化疗不能提高局部控制率和生存率,诱导化疗后加放疗对于非手术的器官保存可能有益[13]。多项体内外试验已证实紫杉类药物是肿瘤对电离辐射的化学增敏剂[14]。可能机理是①紫杉醇作用下,肿瘤细胞被阻止于G2/M期 ②G2/M期的细胞是对放射线最敏感的时期。因此,紫杉醇联合放疗的抗瘤作用可能提高控瘤率及控制微转移灶的生长,具有潜在的协同作用优势。4.2 紫杉醇单药联合放疗 Plasswilm等[15]采用第1至5天、第29至33天连续给予paclitaxel 30㎎/㎡/d +每天两次1.5 Gy 同期加速分割照射( SCART)治疗12例头颈癌,其中9例伴有中性粒细胞减少性发热。在接受评估的10人中总缓解率100%,结果说明该方法可行。另一项研究[16]显示14例头颈癌患者接受每3周一次紫杉醇100㎎/㎡ +同期外照射,原发灶CR12/13,但有严重的毒性,多数患者需要经皮胃造瘘术。还有一项I期研究[17],用paclitaxel 75㎎/㎡/d 24小时连续灌注+放疗,24例晚期头颈癌患者全部达到了缓解。剂量限制毒性(dose-limiting toxicity,DLT)是中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。Sunwoo等[18]为确立紫杉醇同期放疗治疗局部晚期头颈癌以达到器官保存的可行性。对33例Ⅲ、Ⅳ期头颈鳞癌患者在放疗过程中120小时连续灌注paclitaxel 105-120㎎/㎡,放疗剂量1.8Gy/d,总量70.2-72Gy。结果,三个月CR76%,总CR 70%。36个月后,局部控制率55.7%,总生存率57.8%,无瘤生存率51.1%,中位生存持续期均超过50个月,局部毒性包括粘膜炎、皮肤反应,吞咽困难等,虽然严重但可耐受。这个方案治疗晚期头颈鳞癌可行并很有前途。4.3 紫杉醇联合卡铂+放疗 该方案是被研究报告最多且效果最令人满意的放化疗方案之一。Chougule 等[19]报告了一组可手术的HNSCC病人联合应用8周为一周期的paclitaxel60㎎/㎡)+CBP(area under the curve,AUC=1mg﹒min/ml)+放疗(45-72Gy),结果表明具有保留器官的潜在作用,其中CR 60%(20/33),PR30%(10/33),病理CR94%。主要不良反应是3-4级粘膜炎90%,其他3-4级毒性包括皮炎、念珠菌感染、中性粒细胞减少症和脱水。另一项采用类似方案的研究[20]:paclitaxel(40㎎/㎡)+CBP(AUC=1.5mg﹒min/ml)+放疗(40Gy)术前辅助治疗12例3-4期口腔或口咽癌,取得CR66%,10名手术病人中病理CR60%。如此高的完全缓解率是令人鼓舞的,值得推荐。4.4 其他化放疗方案Vokes治疗组[21]评估了紫杉醇、5-氟尿嘧啶和羟基脲(HU)联合放疗的II期试验,paclitaxel(20㎎/㎡/d 第1至5天)+5-FU(600㎎/㎡/d 第1至5天)+HU(0.5g 连续口服11天)隔周行放疗(每天2次,每次1.5Gy)。20名患者中,CR81%,PR10%。3、4级中性粒细胞减少症分别15%和10%。两例中性粒细胞减少性发热患者有一例死亡。非血液系统毒性是4级粘膜炎(20%),皮炎(10%)且三例出现胃肠出血。Kies等[22]用上述相同方法进行的二期多中心试验治疗64个局部晚期SCC(Ⅳ期98%,N2/3 81%),中位随访期34个月,三年无瘤生存率63%,局部控制率86%,作者认为该同期放化疗方案是一种具有高度活性和可耐受性,并可持续局部控瘤和有希望提高高危患者的器官保存生存期。Janinis等[23]完成的二期试验应用三种药物联合(docetaxel 、CDDP、5-FU并用G-CSF支持)加序列放疗评估了接受治疗的20例未治疗的晚期头颈癌的治疗效果。结果,诱导化疗的总缓解率90%,放疗后总缓解率95%(其中CR73%)。8名喉癌和1名舌根癌获得了器官保留。经过36个月的中位随访期,1、2年生存率分别85%、60%,无治疗相关性死亡,2名发生中性粒细胞减少性发热,1名发生4级腹泻,最常见的非血液毒性有脱发、口腔炎、感觉神经病等。可想而之,化放疗的血液及非血液毒性必定增加,因此要适当调节化疗药物用量。Hesse等[24]曾设想放疗前累加docetaxel剂量 I期试验,接受治疗的6名患者在第一水平15㎎/㎡就出现了DLT,包括 4级皮肤反应2人,4级肺部并发症2人,3级神经毒性2人,3级血小板减少症1人,使剂量累加不可能。5展望5.1提高生存率一直是实体瘤化学药物治疗需要突破的难题。晚期头颈鳞癌的远期生存率低不仅是由于转移,还主要由于对原发灶的控制的失败。以往的各种化疗方法对于包括头颈癌在内的实体瘤的治疗主要是姑息性的,不能提高远期生存率。化疗带来的不良反应如骨髓抑制、心肝肾等脏器毒性也使一些临床医生望而却步。经过近几年的临床实践证明,在严格按照经典的预防性用药情况下,紫杉类药物已很少发生过敏反应,其主要的药物毒性是骨髓抑制所造成的中性粒细胞减少症以及粘膜、皮肤炎等非血液毒性反应,在G-CSF支持下完全可以耐受。相信随着研究的深入,紫杉类药物所表现出来的广泛的抗瘤谱和较高的抗瘤活性有可能为肿瘤的化学治疗翻开新的一页。5.2头颈癌的同期放化疗日益受到关注。与传统的诱导化疗相比,同期放化疗不但能达到更高的局部控制率和器官保存率,还显示出有利于提高无瘤生存率和总生存率。为头颈癌的治疗又提供了更广的选择。应指出,同期放化疗的毒性反应重,限制它的广泛应用,故需要强有利的支持辅助治疗手段。如何制定更合理的治疗方案和有效的预防、治疗不良反应的方法还有待进一步研究。5.43紫杉醇的抑制血管形成作用应引起肿瘤研究者的重视。抑制肿瘤血管形成已作为一种抗实体瘤生长和转移的策略。美国国家癌症研究院(NCI)的二期随机临床试验报告了每周单药多西紫杉醇或加沙利度安(反应停 、一种有抗血管形成的免疫调节剂)治疗激素抵抗性前列腺癌,取得了初步疗效,三期试验正在进行中[25]。紫杉醇的这种药理作用尚不明了,也许是它具有较高抗肿瘤活性的原因之一或抗肿瘤机制的一部分。参考文献1.Eisenhauer E.A., Vermorken J.B. 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作为一种能显著提高肿瘤治疗效果的手段,热联合治疗的目的是提高晚期肿瘤的可切除性和局部控制率,增加生存率,延长疼痛缓解期。Kim等应用CDDP100mg/m2+5FU1000 mg/m2结合局部加热40~42℃ 30~40min,治疗5例放化疗抵抗及术后复发的晚期口腔癌患者。经过2个周期的治疗,2例达到完全缓解(CR),1例部分缓解(PR)。原来对CDDP耐受的患者又重新表现为有效,其中1例后经手术治疗,随访26个月仍无复发。反映出该方法的乐观的前景。但由于化学药物代谢的复杂性及对HT仍缺乏可控性,有效的热化疗方案尚未确立。国内在头颈癌的热化疗方面与国际几乎同步,早在1982年,李名烈等就采用微波加热装置联合化疗治疗口腔鳞癌20例,总有效率达85%,其中CR 35%(7/20),PR 50%(10/20),随访5年生存率76.6%(14/18),5例单纯热化疗的5年生存率为100%(5/5),12例热化疗后行根治性手术者5年生存率达75%(9/12)。毛祖彝等应用热化疗治疗口腔癌,并尝试用高糖作为热增敏剂,其中的34例唇癌CR 76.5%(26/34),PR 23.5%(8/34),总缓解率100%,保留了器官,效果令人满意。可见,对于能够达到有效治疗温度的表浅肿瘤,热化疗的疗效是肯定的。随着对HT与放疗、化疗协同抗癌机制研究的深入,人们把注意力转移到热化放疗(hyperthermochemoradiotherapy, HCRT)上,以期获得更大的局部控制率及远期生存率,并在包括头颈癌在内的各种实体瘤中取得可喜的效果。Amichetti等对18例晚期头颈癌采用术前HCRT方案,包括:CDDP 20mg/m2/w+HT 42.5℃/30min+RT 2Gy×5×7周取得了88.8%的缓解率,其中CR 66.6%。HCRT不但能提高局部控制率和可切除率,还能提高无瘤生存率和总生存率。Tohnai等应用类似的HCRT方案后行根治性手术治疗8例N3口腔癌患者,具体方法:CDDP 100mg/m2/w+HT 42.5/30min+RT 40Gy,结果术前PR 6/8例,NC 2/8例,术后随访13~64个月,6例生存,5年累积生存率70%,无瘤生存期最长63个月,从而提示这种方法很有前途,可以提高头颈癌综合治疗后的总体疗效。Hoshina等以HCRT治疗晚期头颈癌18例(25个部位),并与22例(27个部位)接受放化疗(RCT)的晚期头颈癌进行比较。结果HCRT组的总缓解率为92.0%,其中CR 44%(11/25);而RCT组的总缓解率是63%,CR 18.5%(5/27)。HCRT组的5年累积局部控制率和生存率分别是68.2%和44.4%,RCT组为22.2%和18.2%。无论在总缓解率、CR率还是在预后方面,HCRT都具有显著优势。加热并非能提高所有化疗药物的细胞毒作用。顺铂是被证明最具温度依赖性的细胞毒药物之一,也是热化疗中使用最多的药物,Matsumoto等认为,CDDP与HT联合还具有独特的协同机制,即CDDP通过活化hsp72转录抑制因子,显著地抑制hsp72蛋白的积聚,从而改变了HT后细胞对CDDP的敏感性。多项临床试验采用不同的HCRT方案,治疗头颈癌取得了令人鼓舞的疗效,但尚未得出肯定的结论。相关的临床III期试验结果尚未报道,因此治疗口腔癌及头颈癌的最佳HCRT方案仍未建立。可靠的预后指标是衡量一个治疗方案是否有效和指导临床及时调整治疗方案的依据。现已发现一些可以正确预测热联合治疗疗效的生理、生物物理和分子生物学指标。包括:组织的氧和度、p53基因、加热的温度控制参数等。组织的氧合度(oxygenation)通常以氧分压(PO2)表示,多项研究结果证实,肿瘤组织的氧饱和程度直接影响放化疗的疗效,治疗前具有较高比例乏氧细胞的肿瘤比氧合好的肿瘤的局部控制率显著降低。PO2 < 10mmHg的颈部肿瘤具有较低的生存率。Ressel 等采用HCRT三联方法,治疗人头颈鳞癌裸鼠移植瘤的结果表明:治疗后肿瘤内的氧合度与完全缓解率(CR)高度相关,三联治疗组的CR率最高;治疗后PO2不小于10,比治疗前低于10mmHg者有更长的无瘤生存期,并提出PO2小于10mmHg,可以提供一个判断热联合治疗的有效性及预后的指标。p53基因 分子生物学研究表明,热诱导的细胞凋亡是通过p53依赖的凋亡途径进行的。P53阳性表达的肿瘤细胞对热敏感,而阴性者有较强的热耐受性。转染突变型p53基因的头颈癌细胞系,对热的耐受性明显提高。而在腺病毒介导下转染野生型p53基因,可使神经胶质瘤细胞、鼻咽癌细胞对热的敏感性提高,热诱导下可以增加凋亡率,这也为基因治疗开辟了新的思路。临床研究也证实,p53蛋白和ki67抗原的表达,能够预测食管癌的术前HCT的有效性。加热的温度控制参数 Vujaskovic 等发现, T50>44℃(即肿瘤的全部测温点的所有温度数据中有50%的温度超过44℃)导致PO2下降,pHe(细胞外pH)升高,肿瘤的消融减少;而T50<44℃,PO2升高且肿瘤消融最显著,总体上PO2是升高的,而PO2小于5mmHg的乏氧细胞比例降低。但T50小于44℃时更显著,提示T50大于44℃将造成血管损伤,而不利于肿瘤组织的氧合,可能影响联合治疗的效果。可见,在39~44℃范围内,温度变化对肿瘤细胞的杀伤作用影响最为显著。因此,并不是温度越高,抗瘤作用越强。高于44℃所导致的肿瘤细胞死亡,被认为是细胞的直接坏死而非温和加热诱导的细胞凋亡。故两者的抗瘤机制是不同的,这是临床治疗中应该注意的问题。